Dentro del ámbito de la Reserva existen 20 poblaciones, todas ellas pequeños pueblos de montaña, con arquitectura tradicional en piedra y espléndidos paisajes.
Los núcleos de importancia a nivel comarcal son Cangas de Onís, en la vertiente asturiana, auténtica puerta a los Picos y punto de paso obligado para acceder a los Lagos de Covadonga y al Santuario de Covadonga, uno de los más importantes centros de peregrinación mariana de España. La vertiente cántabra de la Reserva cuenta con menos poblaciones dentro de la misma (Fuente Dé, otro gran atractivo de los Picos, con el teleférico del mismo nombre, y Tresviso), constituyendo Potes, capital de la comarca de La Liébana con 1.499 habitantes el auténtico polo de atracción comarcal y centro de servicios. En la vertiente leonesa, Oseja de Sajambre y Posada de Valdeón son las capitales y poblaciones más importantes de sus respectivos valles.
La gastronomía de la zona es adecuada para paliar el esfuerzo de las excursiones de montaña: fabada y pote asturianos, cocido de Valdeón, cocido lebaniego, cocido montañés, cabrito de los picos, quesos de todo tipo, arroz con leche, canónigo (postre típico de Liébana), vino de Liébana, sidra asturiana, orujo de Liébana, etc.
Industria artesanal
Si bien la ganadería extensiva y la industria artesanal vinculada a la misma (particularmente la quesera) son actividades de importancia, han cedido importancia relativa frente al desarrollo turístico vinculado a la importancia del sector en Picos de Europa, con entre 1,8 y 2,0 millones de visitantes cada año. Paradores Nacionales (Cangas de Onís y Fuente Dé), hoteles, campings y, sobre todo, una excepcional dotación de casas rurales, se reparten por todos los pueblos de la Reserva e inmediaciones. En la Liébana destaca la producción de orujo, de renombre internacional. Pequeñas industrias de elaboración de quesos, envasado de miel, artesanía de la madera, etc., se reparten por la Reserva.